Genetik koddan protein üretmedeki rolüyle en iyi bilinen molekülün tıpta yeni bir rolü olduğu görülmüştür. Bir zamanlar sadece hücrelerde var olduğu düşünülen RNA’nın artık hücre dışı veziküller olarak bilinen küçük lipit keselerinin koruması altında vücudun her tarafındaki dokulara kan yoluyla dolaştığı bilinmektedir. Bu hücre dışı RNA (exRNA: Extracellular RNA) çalışmasında bilim insanları hücrelerin neden RNA’yı serbest bıraktığını ve moleküllerin hastalık tespitini ve tedavisini iyileştirmek için nasıl kullanılabileceğini anlamaya çalıştığında biyolojide sessiz bir devrime yol açmıştır.

Şekil 1. Hücre dışı vezikül RNA ile fonksiyonel hücre iletişiminin prensipleri. Hücre dışı veziküller, içinde farklı RNA tipleri, farklı miktarlarda ve oranlarda oldukça heterojen popülasyonlar olarak üretilir. Bu heterojenlik, hücre dışı vezikül kargo içeriğinin büyük ölçüde duruma (örneğin, hücre tipi, uyaranlar ve tedaviler) bağlı olmasıyla daha da artmaktadır. Veziküllerdeki farklı RNA türlerinin alıcı hücreler üzerindeki etkisi kısmen bu hücrelerin doğası tarafından belirlenir. Bu da belirli vezikülleri tanımak, bunların hücreye alımı ve sonuçtaki fonksiyonel etkilerini gösterir.

Çok sayıda kanıt, hücre dışı veziküllerde bulunan RNA’ların onları alan hücrelerin fonksiyonel özelliklerini etkileme yeteneğinde olduğunu desteklemektedir. Örnek olarak: plazmadaki hücre dışı veziküller kalp hücrelerinin onarımını teşvik eder, astrositler tarafından salınan veziküller nörodejenerasyona katkıda bulunur ve tümör kaynaklı veziküller kanser ilerlemesi ve metastazları için uygun bir mikro ortam yaratır.

Farklı RNA dizilerinin farklı hücre dışı vezikül tiplerine paketlenmesi, belirli alıcı hücre tiplerine diferansiyel alımı ve ve bu alımın hücre kaderini nasıl etkilediği de dahil olmak üzere exRNA’lar ile ilgili hücresel mekanizmalar hala araştırılmaktadır.

Hücre dışı veziküllerde bulunan RNA, kaynak hücrelerin tipini ve fizyolojik/patolojik durumunu yansıtır ancak bu veziküllerdeki hem RNA tipleri hem de spesifik RNA dizilerinin nispi konsantrasyonları hücresel RNA içeriğinden önemli ölçüde farklıdır. Taşınan hücre dışı vezikül popülasyonları, boyut, morfoloji ve bileşime göre heterojendir.

Hücreler arasında bir iletişim yolu olarak kullanılmasının yanı sıra, hücre dışı veziküllerdeki RNA’lar da çeşitli hastalıklar için biyobelirteçler ve terapötikler olarak hizmet edebilir. Hücre dışı veziküllerin içindeki RNA’lar, bir dizi hücre ve doku tipinin fonksiyonel durumunu değerlendirmek için gerçek zamanlı olarak sorgulanabilir. Hücre dışı veziküllerin nükleik asitleri ve diğer biyolojik makromolekülleri in vivo bozulmaya karşı koruma ve bunları bağışıklık aktivasyonu olmadan alıcı hücrelere hedeflenmiş bir şekilde verme potansiyeli, onları küçük siRNA’lar, miRNA’lar, antisens oligonükleotidler, mRNA’lar, kılavuz RNA’lar ve self-amplifying RNA’lar dahil olmak üzere RNA terapötiklerinin kullanılması için heyecan verici yeni bir yöntem haline getirir.

Hücre dışı vezikül RNA’larının aracılık ettiği hücrelerarası iletişimi anlamak için, veziküllerin içindeki RNA ve sekans türlerinin kapsamlı bir kataloğunun geliştirilmesi önemlidir. İlk çalışmalar, hücre dışı veziküllerin pik büyüklüğünün 200 nükleotid olduğunu ancak 5 kb veya daha fazla uzunluktaki mRNA ve olgun miRNA dizileri içerdiğini bildirmiştir. O zamandan beri, daha kapsamlı yapılan çalışmalar, veziküller içinde küçük nükleer RNA’lar, küçük nükleolar RNA’lar (snoRNA’lar), rRNA’lar, lncRNA’lar, PIWI ile etkileşen RNA’lar (piRNA’lar), transfer RNA’lar (tRNA’lar), mitokondriyal RNA’lar, Y RNA’lar ve vault RNA’ları (vtRNA’lar) dahil olmak üzere bilinen ncRNA biyotiplerinin çoğu bulunmuştur.

exRNA tarafından kodlanan hücresel iletişimde ve kanser gibi hastalıkların erken belirtilerini ortaya çıkarabilir. Vücut sıvılarındaki bu hücre dışı parçaları izlemenin çeşitli yolları geliştirilmektedir. Terapötik açıdan, RNA taşıyan veziküller, kardiyovasküler, nörolojik ve immünolojik bozukluklar için kök hücre tedavisine daha güvenli ve daha basit bir alternatif sunabilir. Özellikle araştırmacılar, kan dolaşımını ve beyni ayıran bariyer boyunca ilaç vermek için RNA içeren veziküllerin nasıl kullanılacağına odaklanıyorlar. Bu doğal veziküllerin tasarlanmış nanoparçacıklara göre çeşitli avantajları vardır.

Potansiyel klinik uygulamaların ötesinde, exRNA’nın diyet için ilginç etkileri olabilir. Araştırmacılar çeşitli biyomedikal alanlarda, exRNA’nın en iyi nasıl kullanılacağını hala araştırıyorlar.

Bu konu hakkında daha ileri okuma yapmak için tıklayınız!

Kaynaklar:

• O’Brien, K., Breyne, K., Ughetto, S. et al. RNA delivery by extracellular vesicles in mammalian cells and its applications. Nat Rev Mol Cell Biol (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-020-0251-y
• exRNA