Kök Hücrelerin Genel Özellikleri

Kök hücreler, yüksek telomeraz enzim aktivitesine sahip hücrelerdir. Bu özellikleri sayesinde, doğrusal kromozomlarının ucunda bulunan telomerlerin kısalmaları önlenmekte; böylece, kök hücrelerin yaşlanmasının ve bölünme kapasitelerinin azalmasının önüne geçilmektedir. Kök hücreler, bölünmeler esnasında bir yandan öncü hücrelere dönüşecek hücreleri üretirken bir yandan da kendi yedeklerini oluştururlar. Böylece organizmadaki kök hücre havuzu, yaşam boyu sabit büyüklükte kalmaktadır. Kök hücrelerin dışında, hücre dışı matriks bileşenleri, komşu hücreler ve salgı proteinleri tarafından oluşturulan mikroçevre (niş), kök hücre sayısını ve hücrenin bulunduğu durumu kontrol altında tutmaktadır.

Şekil 6. Kök hücrenin özellikleri

Farklılaşma, çok hücreli organizmaları oluşturmak üzere bir araya gelmiş hücrelerin, özgün bir yapı kazanmak ve özel görevleri üstlenmek üzere geçirdikleri bir dizi değişimdir. Bu değişim, hücre dışı matriks proteinleri, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi çeşitli moleküllerin yer aldığı karmaşık yolakların oluşturduğu bir süreçtir. Bir hücre farklılaşmaya başlamadan önce yeterli sayıya ulaşır ve ardından, çoğalma ile ilgili mekanizmalar kapatılarak farklılaşma ile ilgili olanlar devreye girer. Bu süreçte genellikle hücre bölünme döngüsünden çıkar (G0 fazı). Farklılaşmayı uyaran ve devam ettiren etkenlerin ortadan kalkması durumunda hücre tekrar bölünme döngüsüne girer (G1 fazı). Kök hücreler için farklılaşma, diğer tüm hücrelerdeki farklılaşma mekanizmasına benzer şekilde yürütülür. Ancak bu hücreleri diğer hücrelerden ayıran en önemli özelliklerden biri farklılaşma kapasitelerinin yüksek oluşudur. Bu özellikleri sayesinde, organizmadaki yapım ve onarım olaylarında önemli roller üstlenirler.

In vitro ortamda kök hücrelerin farklılaşması, belirli fiziksel ve kimyasal koşulların sağlanması ya da genetik programın değiştirilmesi ile başarılır. Örneğin, bir kök hücrenin kemik hücresine farklılaşabilmesi için kültür ortamına, belirli dozlarda deksametazon, askorbik asit ve β-fosfogliserofosfat’ın eklenmesi gereklidir. Genetik manipulasyonla farklılaştırmada ise çeşitli vektörler kullanılarak kök hücrenin genetik programı yeniden düzenlenir. Bunun en güncel örneği olarak da uyarılmış pluripotent kök hücrelerin (İPKH, IPSC = induced pluripotent stem cells) elde edilmesi gösterilebilir. Bu teknikte somatik hücrelerde, bazı vektörler aracılığıyla, Oct4, Sox2, c-Myc gibi embriyonik kök hücrelere özgü genler aktif hale getirilerek geriye farklılaşma (dediferansiyasyon) sağlanır.

Farklılaşma Potansiyellerine Göre Kök Hücreler

Totipotent Kök Hücre

Bir canlı türünün tüm hücre tiplerini ve bu canlının embriyosunu destekleyecek plasenta vb. hücrelerini oluşturabilen kök hücrelerdir (Şekil 7). Yani embriyonik (endoderm, ektoderm, mezoderm) ve ekstra embriyonik tabakalarını (plasenta vb.) oluşturabilen hücrelerdir. Zigot totipotenttir.

Şekil 7. Totipotent kök hücre

Totipotent hücreler, en farklılaşmamış hücrelerdir ve erken gelişimde bulunurlar. Döllenmiş bir oosit ve ilk iki bölümün hücreleri, hem embriyonik hem de ekstraembriyonik dokulara farklılaşarak embriyo ve plasentayı oluşturdukları için totipotent hücrelerdir.

Pluripotent Kök Hücre

Preimplantasyon (rahme yerleştirilmeden önceki) embriyoda bulunan ve her üç germ tabakasını (farklılaşarak değişik hücre ve doku gruplarını oluşturan embriyo tabakası; endoderm, mezoderm, ektoderm) oluşturabilen hücreler totipotent kök hücrelerdir (Şekil 8). Bunlar ayrıca, bağışıklık sistemi baskılanmış farelerde teratom adlı tüm embriyonik dokuları içeren tümör oluşturabilirler.

Şekil 8. Pluripotent kök hücre

Pluripotent kök hücrelerin iki temel özelliği; popülasyonu korumak amacıyla simetrik hücre bölünmesi şeklinde gerçekleştirilen sınırsız kendini yenileme ile eşey tabakalarına (ektoderm, endoderm, mezoderm ve trofektoderm) ait nesillerin bilinen 200 farklı hücre tipine farklılaşma becerisidir (pluripotensi). Laboratuvarda çoğaltılan embriyonik kök hücreler, bağışıklığı baskılanmış farelere nakledildiğinde, yapısında bütün eşey tabakalarını bulunduran tümör dokusu (teratom) oluşturma eğilimindedirler. İnsan embriyonik kök hücre dizileri büyük zorluklarla oluşturulabilmekte ve her iç hücre kütlesi hücrelerinden normal genetiğe sahip hücre dizileri elde edilememektedir. Günümüzde insan embriyonik kök hücreleri karmaşık doğal mikroçevrelerine (nişler) benzer şartlarda çoğaltılabilmekte, istendiğinde bu hücrelerin farklılaşma eğilimleri ve bunun hızı (uyarıcı ve engelleyici etmenler arasındaki denge) belirli ölçüde kontrol edilebilmektedir. Embriyonik kök hücrelerin kendini yenilemesi ve farklılaşma yolları değişik sinyalleşme ağları/yolaklarıyla kontrol edilmektedir. Ancak, dış etmenlerle iç transkripsiyon (genetik bilginin DNA ipliklerinden birinden yeni sentezlenen haberci RNA’ya aktarılması) ağları arasındaki bağlantı henüz tam olarak açıklanamamıştır. Daha etkin genom işleme yöntemleri geliştirilerek İnsan embriyonik kök hücrelerin potansiyeli ortaya çıkarılabilir.

Multipotent Kök Hücre

Multipotent kök hücreler çoğu dokuda bulunur ve tek bir germ katmanından hücrelere farklılaşır. Mezenkimal kök hücreler (MSC’ler) en çok tanınan multipotent hücredir. Kemik iliği, yağ dokusu, kemik, göbek kordonu kanı ve periferik kan dahil olmak üzere çeşitli dokulardan türetilebilirler. MSC’ler hücre kültür kaplarına yapışır ve spesifik yüzey hücre markörleri ile karakterize edilir. Bu hücreler, adipoz doku, kemik, kıkırdak ve kas gibi mezoderm kaynaklı dokulara farklılaşabilir. Son zamanlarda, MSC’ler ektodermden türetilen nöronal dokuya farklılaştırılmıştır. Bu, transdiferansiyasyonun bir örneğidir, yani bir germ katmanından (mezoderm) bir hücrenin nöronal dokuya (ektoderm) farklılaşmasıdır. Doku yerleşik MSC’ler akciğerden izole edilmiştir.

Unipotent Kök Hücre

Sadece bir seriye ait hücreleri oluşturabilen kök hücre (Şekil 9), örneğin hematopoietik kök hücre, olgun olan ve olmayan tüm kemik iliği hücrelerini (eritrosit, lökosit, trombosit, lenfosit, monosit ve öncüleri) oluşturabilir.

Şekil 9. Unipotent kök hücre

Bulunduğu Yere Göre Kök Hücreler

Embriyonik Kök Hücre (EKH)

EKH’ler, üç germ tabakasından (ektoderm, endoderm, mezoderm) herhangi birine farklılaşma yeteneğine sahip olan pluripotent kök hücrelerdir. Hücreler genellikle bir yumurtanın in vitro döllenmesinden 4 ila 5 gün sonra blastosistin iç hücre kütlesinden toplanır (Şekil 10). Hücreler kültüre edilir ve hücre hatları geliştirilir. EKH’lerin potansiyeli onları klinik terapide kullanım için çekici kılsa da, kullanımlarında hem etik hem de teknik sorunlar vardır. Araştırmada kullanılan Ekh’lerin çoğu fare kökenlidir.

EKH’lerin potansiyel bir dezavantajı, üç germ katmanının hepsinden hücre tiplerini içeren teratomlar oluşturabilmeleridir. Çalışmalar, teratom oluşumunun kültür sırasında bazı EKH meydana gelen kromozomal değişikliklerin bir sonucu olabileceğini düşündürmektedir. Kültürde geçen süre ve geçiş sayısı arttıkça (pasajlama sayısı), hücrelerin popülasyon içinde kromozom dengesizliği ve mozaik gösterme olasılığı daha yüksektir. EKH hatları fenotip, gen ifadesi ve karyotipteki değişiklikler için dikkatlice izlenmelidir.

EKH hatlarının oluşturulması zor olabilir. Sıklıkla, blastosistten çıkarılan hücreler hayatta kalmaz ve kültürde bölünmez. EKH’lerin kültüre edilmesi ve çoğaltılması hem kök hücrelerin farklılaşmasını önlemek hem de kontaminasyonu önlemek için katı kültür koşulları gerektirir.

Şekil 10. Embriyonik kök hücreler

Somatik (Erişkin) Kök Hücre

Son yıllarda tanımlanan, erişkin bireylerin dokularında saptanan ve bulunduğu dokunun tüm hücrelerini oluşturarak yeniden tamirine olanak veren kök hücredir. Örneğin beyinde nöral kök hücrelerin bulunduğu ve bunların sinir hücrelerini oluşturabildiği artık biliniyor.

Somatik Kök Hücrelerden Mezankimal Kök Hücreler

Mezenkimal kök hücreler (MKH), embriyonun oluşum sürecinde mezoderm olarak bilinen katmanın oluşturduğu kas, kıkırdak, kemik, yağ dokusu gibi tüm dokulara ait hücreleri oluşturabilen pluripotent kök hücrelerdir.

MKH’ler erişkin tip kök hücrelerdir. Stromal kökenlidirler ve “destek hücresi” özelliği taşımaları nedeniyle tıbbın birçok alanında kullanım potansiyelleri vardır. Yağ, kemik, kıkırdak, kas, tendon, ligament, sinir gibi hücrelere farklılaşabilirler. MKH’ler homojen bir topluluk olmayıp içerisinde değişik kök hücreleri de bulundururlar. Multipotent erişkin progenitör hücreler, multilineage uyarılabilir kök hücreler ve çok küçük embriyonik hücre benzeri kök hücreler bunlar arasında sayılabilir; bu kök hücrelerin klasik MKH ve hematopoietik kök hücrelerin öncülü oldukları düşünülmektedir. MKH’ler kemik iliği dışında kemik, kas dokusu, karaciğer, diş pulpası ve maksillofasiyal dokular, lipoaspirasyon materyalleri, kordon kanı, kordon stroması, plasenta ve zarları, endometriyum, amniyon sıvısı, sinoviyal sıvı, hatta mobilize periferik kandan izole edilebilirler. Yetişkin organizmada MKH sayısı yaşla ters orantılı değişiklik göstermektedir.

Şekil 11. Mezenkimal kök hücrelerin farklılaşması sonucu oluşan hücreler

Mezenkimal kök hücreler rejeneratif tıp için uygun hücrelerdir. İn vitro koşullarda uygun uyaranlarla osteojenik, adipojenik, kondrojenik, miyojenik farklılaşma kapasitelerinin olduğu ve hematopoietik stroma oluşturabildikleri gösterilmiştir. Klinik deneyim en fazla hematopoetik kök hücre nakli alanındadır, MKH tedavisi akut greft versus host hastalığında ikinci sıra tedaviler arasına girmiştir. MKH’lerle ilgili kemik, kıkırdak, tendon ve kas tamirinde ortopedik, beta adacık hücrelerin rejenesyonunda endokrinolojik, kardiyovasküler hasarların giderilmesinde kardiyolojik amaçlı araştırmalar vardır. Kemik yenilenmesi ya da tamirinde MKH’nin kullanımı çok önemlidir; ancak olumlu etkilerini, güvenilirliğini, en uygun kaynak ve tedavi bölgesine uygulanma yöntemini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kardiyak tamirde MKH’nin istenilen bölgeye yerleşimi çok düşük ve tamir için yetersiz kaldığı, etkilerini daha çok parakrin olarak gerçekleştirdiği rapor edilmiştir. Yara iyileşmesi, oral patolojiler, diş implantları, periferik arter hastalığına bağlı iskemiler, iskemik inmeler, multipl skleroz başta olmak üzere bazı nöral hastalıklar, spinal yaralanmalar, retinal hastalıklar ve otizm tedavisinde de denenmiştir. Bazı uygulamalarda istenilen sonuca ulaşılamamıştır, örneğin nöral hastalıklarda uygun uyaranlarla MKH’lerden nöronal morfolojide ve nöronal antijenleri taşıyan hücreler farklılaştırılsa da bu hücrelerin gerçek nöron özelliklerinde ve fonksiyonunda olduğu kanıtlanamamıştır. Bazı retinal hastalıklarda in vivo uygulamalar yapılmış olup, özellikle diabetik retinopatide faydalı olabileceği bildirilmiştir. Çalışmalardaki çelişkili sonuçlar nedeniyle MKH’nin standart diyabet tedavisinde uygulanabilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Kronik karaciğer hastalıklarında MKH uygulamaları olmasına rağmen henüz insanlara uygulanması ile ilgili sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Akut respiratuvar distres sendromu ve kronik solunum yolu hastalıklarında MKH kullanımı olumlu sonuç verebilmektedir. Klinik uygulamalarda MKH’ler sıklıkla intravenöz infüzyonla hastaya verildikten sonra mikroçevre koşullarına bağlı olarak nasıl bir karakter kazanacağı, pro‐veya anti‐enflamatuvar yanıt ortaya çıkaracağı iyi bilinmemektedir.

Ayrıca, MKH olarak verilişinde immün baskılayıcı özellik göstermesi beklenirken hastaya verildikten sonra farklılaşma gösterdiği takdirde bu özelliğin aksi bir cevaba dönüşebileceği de tartışılmaktadır. MKH ile bir dokunun tamirinde sadece tamiri gerçekleştirilecek hücrelerin yerine geçmesi genellikle yeterli olmamakta, aktarılan bölgede çoğalabilmesi için özel büyüme faktörleri ve sitokinlerle etkileşebileceği bir yapıya da ihtiyaç duyulmaktadır. MKH’ler ile yeterince klinik deneyim kazanılmadan, hücre hazırlama metotları optimize edilmeden kullanımının potansiyel sakıncaları üzerinde durulmakta ve bu nedenle klinikte gerçekleştirilen çalışma sayısı beklenenin altında kalmaktadır.

İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücre (İPKH)

İPKH’ler spesifik faktörler yardımıyla uyarılmış somatik hücrelerin pluripotent evreye yeniden programlanması sonucu oluşmaktadırlar. İlk olarak retroviral gen aktarım metodu ile Oct ¾, Sox‐2, Klf‐4, c‐Myc genleri kullanılarak fare cilt fibroblast hücreleri pluripotent kök hücreye dönüştürülmesi ile İPK hücresi elde edilmiştir. Bir yıl sonra aynı ekip insan cilt fibroblast hücrelerinden pluripotent İPKH’lerini geliştirmiştir. İPKH’ler de morfolojileri, pluripotensi belirteçlerinin ekspresyonu ve kendini sınırsız yenileyebilme kapasitesi açısından embriyonik kök hücreler benzemektedirler. İPKH’ler benzer pluripotent karaktere sahip olmalarına karşın terapötik kullanım açısından daha iyi bir kaynaktır. Embriyonik kök hücrelerin izolasyonu, gelişimini tamamladığında yeni bir canlıya dönüşebilecek blastosistin yok edilmesine neden olduğundan, çeşitli etik ve yasal tartışmalara yol açmaktadır. İPKH’ler çok farklı orijindeki somatik hücrelerden elde edilebildiğinden kullanımına ilişkin etik ve yasal sınırlamalar bulunmamaktadır. EKH’lerin ayrıca doku uyumsuzluğu ve teratom oluşma riski gibi dezavantajları da vardır. Otolog farklılaşmış hücreler için sınırsız kaynak yaratan İPKH’ler doku rejeksiyonu durumunda klinik avantaj sağlarlar. Yeniden programlama işlemi kaynaklı artık DNA veya DNA integrasyonuna bağlı tümörojenite riski ve teratom oluşma riski İPKH’lerle de söz konusudur. İPK hücre elde etmek için yapılan yeniden programlama işleminde farklı gen aktarım yöntemleri uygulanabilmektedir. Oct4, Sox2, Klf4, Nanog ve c‐Myc gibi transkriptasyon faktörleri İPKH’nın yeniden programlama fonksiyonel sürecinde önemli rol oynarlar. Yeniden programlamada kullanılan hücreye aktarım viral (retrovirüs, lentivirüs, adenovirüs, sendai virüs) veya viral olmayan (çeşitli vektörler, miRNA, mRNA, protein ve küçük moleküller) yöntemlerle gerçekleştirilir.

Şekil 12. Yetişkin hücrelerden spesifik transkripsiyon faktörleri ile iPKH elde edilmesi.

İPKH’lerin programlanma kalitesi ve pluripotensi düzeyleri teratom ve embriyonumsu cisim oluşumu ile ölçülebilir. Pluripotensi immünohistokimyasal testler, RT‐PCR, akım sitometri (Flow cytometry) ve mikrodizin analizi, Oct4, Nanog, Sox2, Klf4, SSEA3/4 gibi belirteçlerin taranması ve alkalen fosfataz boyaması ile değerlendirilebilir.

İlk İPKH hücresinin elde edilmesinden kısa süre sonra orak hücreli anemi, Fanconi anemisi, juvenil miyelomonositik lösemi, konjenital megakaryositik trombositopeni, kronik granülamatöz hastalık gibi hematolojik hastalıklar, spinal kord yaralanması, amiyotrofik lateral sklerozis ve Parkinson gibi nörolojik hastalıklar, miyokard enfarktüsü gibi kardiyolojik hastalıklar ve genetik defektin saptandığı diğer bazı hastalıkların düzeltilmesi için iyi modeller oluşturulmuş; tip 1 diyabet, ADA eksikliği, talasemi majör, Gaucher hastalığı, musküler distrofi, astım ve işitme kayıpları diğer araştırılan hastalıklar arasında yer almıştır. Son yıllarda eritroid, megakaryosit ve miyeloid hücreler gibi kan ürünleri de elde edilmeye çalışılmaktadır.

İPKH teknolojisinde hızlı ve umut veren gelişmeler olmasına rağmen, bu hücrelerin klinik uygulamasında bazı temel sorunlar devam etmektedir. Yeniden programlama sürecinin geliştirilmesi, epigenetik ve kromozomal anomalilere yol açmayacak farklılaştırma hücre kültürü çalışmalarının kullanılabilmesi, tüm İPKH’lerin istenilen hücre tipine farklılaştığının gösterilmesi ve daha kısa sürede daha ekonomik hücre serileri elde edilmesi beklenen gelişmeler arasında sayılabilir.

Günümüzde uyarılmış erişkin hücre geriye farklılaştırma (yeniden programlama) yöntemiyle pluripotent indüklenmiş embriyonik kök hücre benzeri hücreler elde edilebilmektedir. Bu yöntem temel olarak belirli pluripotensi genlerinin ifadesinden sorumlu transkripsiyon faktörlerinin erişkin hücreye aktarılması prensibine dayanmaktadır. Hastaların kendi vücut hücrelerinden geliştirilebilecek uyarılmış pluripotent kök hücrelerin farmakoloji ve toksikoloji çalışmalarında, teratojenlerin taranmasında ve yenileyici tıpta faydalı model olarak kullanım potansiyeli bulunmaktadır. Bu gelişmeler, insan embriyonik kök hücre dizilerinin pluripotent hücreler için altın standart olma özelliğini değiştirmemektedir.

Kanser Kök Hücreleri (KKH)

Kendini yenileyebilme ve farklılaşabilme özelliklerine sahip KKH varlığı, hastalarda tedaviye direnç ve nükse neden olabilmektedir. Bu nedenle son yıllarda çeşitli kanser türlerinde KKH’lerin tanımlanmasıyla bu hücrelerin yüzey belirteçleri, sinyal yolakları, yerleşim yerleri ve mikroRNA (miRNA) ekspresyonlarına yönelik tedavi yaklaşımları gündeme gelmiştir. KKH’lerin çoğalma, kendini yenileme ve yayılmasında wnt/β‐catetin, hedgehog, notch hox ailesi, BMI‐1, PTEN ve nodal/activin sinyal yolakları gibi faktörler etkin rol oynamaktadır. Genellikle vasküler yapılara yakın yerleşim gösteren KKH nişlerinin anti‐anjiogenik tedavi ile etkilenmesi, bu yapıların KKH’lerin yaşam, korunma, çoğalma ve farklılaşmasında önemli rol oynadığını göstermektedir. Ayrıca miRNA’ların KKH gelişiminde tümör supressör ve onkogenler üzerinden etkili olabileceği ve bazı anahtar genlerin sentezlenmesine yol açarak KKH’lerin kendini yenileme ve farklılaşma özelliği kazanmasını sağlayabildikleri gösterilmiştir.

Şekil 13. Kanser kök hücre oluşumu

Günümüzde kanser kök hücrelerinin yüzey belirteçleri, sinyal yolakları, yerleşim yerleri ve mikroRNA ekspresyonlarını hedefleyen çalışmalar devam etmektedir, gelecekte tedavide remisyonun sağlanmasında ve sağkalımın arttırılmasında rol oynayabileceği düşünülmektedir.

Sağlıklı bir hücre, kanserleşebilmek için arka arkaya ve çok sayıda genetik mutasyon geçirmek durumundadır. Telomer kısalması nedeniyle sınırlı bölünme kapasitesine sahip hücrelerin bu büyük genetik değişimi nasıl gerçekleştirdiği ve bu farklılaşma sürecini kısa yaşam süresine nasıl sığdırdığı, uzun yıllar boyunca merak edilen bir soru olmuştur. Bu soru, 2000’li yılların başında yanıt bulmuş ve ilk olarak akut myeloid lösemi hastalarında tanımlanan bir hücre topluluğunun kanserleşme mekanizmasını başlattığı fark edilmiştir. Yüksek telomeraz aktivitesine sahip olmaları nedeni ile çok hızlı bir şekilde çoğalabilen bu hücreler, kanser kök hücreleri (KKH) olarak adlandırılmışlardır. Bazı solid kanser türlerinde de (meme kanseri, prostat kanseri, v.b.) hücre kitlesi içinde kök hücre özelliklerini barındıran belli sayıda KKH bulunmaktadır. Bunlar kendini yenileme ve çoğalma özellikleri sayesinde çoğalarak tümör kitlesinin yeniden ortaya çıkmasına ve büyümesine neden olmaktadır. Aşağıda, kanser kök hücreleri ile normal kök hücreler arasındaki benzerlikler özetlenmiştir:

• Kendini yenileme için kullanılan ortak sinyal yolakları (Wnt, Sonic Hedgehog)
• Oct4 ve Sox2 gibi transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonu
• Uzamış telomer boyu ve yüksek telomeraz aktivitesi sayesinde artmış hücre yaşam süresi
• Anjiyojenik faktörler salgılayarak anjiyogenezi uyarmak
• Metastaz ve belli bir bölgeye yerleşme (homing) ile ilgili ortak yüzey reseptörlerine sahip olmak.

KÖK HÜCRE PLASTİSİTESİ

Temelde gerçek kök hücre tanımını oluşturan prensipler şunlardır:

1- Kendi kendini yenileyebilme yeteneği ya da başlangıçtaki hücrenin karakterlerini taşıyan en az bir benzer hücre oluşturabilme yeteneği (self-renewal)

2- Tek bir hücreden birden fazla seri hücresine farklılaşabilme (multi-lineage differentiation),

3- Belli bir dokunun in vivo fonksiyonel rekonstrüksiyonu.

Şekil 14. Homeostaz ve rejenerasyonda kök hücre hiyerarşisi. Niş sinyalleri, homeostaz sırasında dokuyu koruyan özel soy popülasyonlarını oluşturmak için kök hücrenin kendini yenilemesini ve farklılaşmasını sağlar. Homeostaz sırasındaki hücresel dinamikler siyah oklarla gösterilmiştir. Hasar ve rejenerasyon sırasında (mavi oklar), hücreler, durgun kök hücrelerin mobilizasyonu ve hayatta kalan kök hücrelerin çoğalmasının artmasıyla yenilenebilir. Alternatif olarak kaderi belli olan hücreler farklılaşabilir ve hücre döngüsüne yeniden girebilir. Çoğalan hücreler mavi renkli çekirdek, farklılaşmış hücreler kırmızı renkli çekirdek ile gösterilmiştir.

İlk olarak farelerden ve daha sonra da insan dışı primatlardan ve çok daha yakın bir zaman önce insan blastosistlerinden elde edilen embriyonik kök hücreler (EKH) bu temel prensiplerin tümüne uymaktadır. Erişkin kök hücrelerin büyük bir bölümü, selfrenewal ve diferansiyasyon potansiyellerinin EKH’indekinden daha düşük derecede olmasına karşın bu kriterlere uymaktadırlar.

Son yıllarda; belli bir dokudan alınan hücrelerin farklı bir dokuya diferansiye olabilme özelliği gösterdiğini bildiren çalışmaların sayısı giderek artmıştır ve bu çalışmalar, “kök hücre plastisitesi” çatısı altında toplanmışlardır. Kök hücre plastisitesi; bir hücrenin köken aldıkları dokuların dışındaki dokulara diferansiye olabilme özelliğini tanımlamaktadır. Bunun örnekleri arasında endotele, kas hücrelerine, kalp kasına ve hepatositlere dönüşebilen kemik iliği kökenli hücreler ve hatta pürifiye edilmiş hematopoietik kök hücreler bulunmaktadır.

Kaynaklar:

• Ören H . Kök Hücreler. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2020; 271-280.
• Bastien Laperrousaz. Role of the microenvironment in maintenance and resistance of leukemic stem cells in Chronic Myelogenous Leukemia. BMP pathway and mechanical forces. Cellular Biology. Ecole normale sup´erieure de lyon – ENS LYON, 2015. English.
• Kolios G, Moodley Y. Introduction to stem cells and regenerative medicine. Respiration. 2013;85(1):3-10. doi:10.1159/000345615
• Attae E. Kök Hücreler ve Kordon Kanı Toplanmasında Güncel Durum. TJD Uzmanlık Sonrası Eitim Dergisi 2004;6:58-64
• Moore, B., Quesenberry, P. The adult hemopoietic stem cell plasticity debate: idols vs new paradigms. Leukemia 17, 1205–1210 (2003). https://doi.org/10.1038/sj.leu.2402956
• Tetteh PW, Farin HF, Clevers H. Plasticity within stem cell hierarchies in mammalian epithelia. Trends Cell Biol. 2015;25(2):100-108. doi:10.1016/j.tcb.2014.09.003
• Şahin F., Saydam G., Omay S. B., Kök Hücre Plastisitesi ve Klinik Pratikte Kök Hücre Tedavisi, The Turkish Journal of Hematology and Oncology, 2005; 1: 15, 48-56
• Erden S., Kök Hücreler ve Klinikte Kullanımları, Journal of New Results in Engineering and Natural Science, Number: 3 Year: 2014, 1-8
• Kök hücre 1
• Kök hücre 2
• Kök hücre 3
• Kök hücre 4
• Kök hücre 5
• Kök hücre 6
• Kök hücre 7
• Kök hücre 8